STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
- Osnovne činjenice, bolesti, epidemiologija i transmisija -

Uvod

Pneumokokne bolesti su simptomatske infekcije, izazvane bakterijom Streptococcus pneumoniae (pneumokok). Ova bakterija obično izaziva infekcije respiratornih puteva, poput zapaljenja srednjeg uha i pneumoniju. Invazivne pneumokokne bolesti (IPB) su teške, invazivne bolesti koje nastaju kada bakterija prodre u primarno sterilne regije. Obično se manifestuju kao bakterijemija, sepsa, meningitis, nešto ređe kao peritonitis, pleuritis, osteomijelitis. Pneumokok je iedan od najčešćih izazivača vanbolničkih infekcija. Najveći morbiditet i mortalitet se javlja kod male dece i straijih osoba. Invazivne bolesti se mogu prevenirati vakcinom.

Osnovne činjenice o Streptococcus pneumoniae

• S. pneumoniae je Gram-pozitivna koka, oblika plamena sveće, koja se obično grupiše u vidu parova (diplokoka)
• fakultativno je anaerobna; nutritivni probirač je, pa treba obezbediti obogaćene podloge za rast – krvni agar, nabolje sa 5% ovčjom krvi, u kome je baza Columbia, Trypticase soy, Brain Heart agar), a kultiviše se u prisustvu 5% CO₂
• polisaharidna kapsula je glavni faktor virulencije i štiti bakteriju od fagocitoze, do pojave specifičnih antitela
• izazivači invazivnih bolesti su skoro isključivo inkapsulirani sojevi, neinkapsulirani sojevi retko izaziuvaju bolesti
• na osnovu razlike u građi polisaharidnih antigena kapsule se pneumokok klasifikuje u serotipove; danas je poznato preko 90 serotipova; označavaju se samo brojem (pr.3) ili kombinacijom slova i broja, (pr. 6A, 6B..)
• imunitet je tipski specifičan i antitela usmerena na određeni serotip, reaguju sa kapsulom, aktiviraju komplement, dolazi do opsonizacije i fagocitoze pneumokoka
• antitela na neke serotipove unakrsno reaguju sa drugim serotipovima, te postoji određeni stepen ukrštenog imuniteta

Pneumokokne bolesti i sekvele

• pneumokok je vrlo čest izazivač zapaljenja srednjeg uha, sinusa, konjuktivitisa, vanbolničke pneumonije i među najčešćim izazivačima je meningitisa i sepse
• ređe infekcije koje izaziva se: periorbitalni celulitis, osteomijelitis, endokarditis, perikarditis, piogeni artritis, infekcije mekih tkiva, neonatalna septikemija
• klinički znaci oboljenja koje izaziva pneumokok se ne razlikuju od infekcija druge etiologije, te se dijagnoza može postaviti samo laboratorijskim testovima
• pneumokok je vrlo čest izazivač zapaljenja srednjeg uha kod dece i odraslih; obično prethodi virusna infekcija; kod nešto starije dece je infekcija često mešana (pr. S. pneumoniae i H. influenzae)
• konjuktivitis izazvan pneumokokom je bezbolan, akutan, sa mogućim svrabom; konjunktiva je zadebljana, hiperemična i postoji gnojni sadržaj; infekcija je uglavnom ograničena, ali je potreban lokalni tretman antibioticima
• pneumokok je najčešći bakterijski uzročnik vanbolničke pneumonije; obično prethodi virusna infekcija respiratornog trakta. Bolest počinje naglo, sa groznicom i visokom temperaturom; sledi produktivni kašalj i pleuralni bol. Klinička slika ne mora biti tipična kod odojčadi i male dece, kod kojih se češće nego kod odraslih javlja bakterijemija. Najčešća komplikacija pneumokokne pneumonije je pleuralna efuzija, dok se ređe javlja plućni apsces i perikarditis. Bakterijemija se javlja kod 15 do 30% pacijenata sa pneumokoknom pneumonijom. Prognoza zavisi od starosti, faktora rizika, težine pneumonije i komplikacija, kao i od vremena započinjanja efikasne terapije antibioticima.
• S. pneumoniae je najčešći uzročnik mastoiditisa, kao i kompilakcija – meningitisa i moždanog apscesa
• invazivne pneumokokne bolesti (IPB) su one kod kojih se bakterija izoluje iz primarno sterilnih regija tela, ili se u tim materijalima dokaže njen antigen i/ili nukleinska kiselina
• pneumokok je najčešći izazivač bakterijskog meningitisa odraslih; do meningea obično dospeva krvotokom, ali je moguć i direktni put ulasak, u slučaju preloma lobanje. Klinički znaci podrazumevaju akutni ili subakutni tok, sa groznicom, iritabilnošću, kofuzijom i poremećajem stanja svesti. Znaci meningizma su obično izraženi i pacijent može imati fokalne neurološke deficite i paralize kranijalnih nerava. Smrtnost je oko 10-30%, a pneumokokni menigitis ima veći rizik od smrti i trajne nesposobnosti u odnosu na ostale bakterijske meningitise.
• najčešća manifesacija IPB je bakterijemija; često joj prethodi infekcija pluća, ali se može javiti i bez prethodnog fokusa (okultna bakterijemija); pneumokok iz krvi dalje može dospevati do meningea, kostiju, zglobova, peritoneuma, pluća, dovodeći do infekcije tih organa. Ukoliko dođe i do kliničkih sistemskih manifestacija (sistemski inflamatorni odgovor), koji se karakterišu tahikardijom, padom arterijskog pritiska i cirkulatornim kolapsom, takvo stanje se karakteriše kao sepsa.
• lečenje pneumokoknih bolesti se sprovodi antibioticima iz klase beta laktama (penicilin, amoksicilin, amoksicilin i klavulanska kiselina, cefalosporini), makrolida (eritromicin, azitromicin), novijih generacija fluorohinolona, lenezolidom, vankomicinom. Izbor antibiotika zavisi od težine kliničke slike, uzrasta pacijenata i osetljivosti soja na antibiotike. Zbog značajnog procenta rezistentnih izolata pneumokoka, neophodno je raditi antibiogram, a tumačenje sporvoditi na osnovu CLSI (Clinical Laboratory Standard Institute) ili EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) standarda. Za invazivne izolate je potrebno odrediti vrednosti minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) za penicilin i cefalsporine treće generacije.

Epidemiologija pneumokoknih bolesti

• pneumokokne bolesti se javljaju kod ljudi u svim uzrasnim grupama, ali su u najvećem riziku deca mlađa od 2 godine i stariji od 65 godina
• iako postoji preko 90 serotipova pneumokoka, smatra se da je oko 20 njih odgovorno za najveći broj IPB
• procenjuje se da 8-10 serotipova izaziva 66% slučajeva inavazivne pneumokokne bolesti kod odraslih i 80% slučajeva kod dece
• geografska i vremenska distribucija slučajeva varira i delimično je uslovljena sprovođenjem imunizacije, upotrebom antibiotika, ali i sekularnim trendovima. Podaci ukazuju da 10-15 serotipova uzrokuje 80-90% slučajeva IPB u najvećem broju zemalja i to su: 14, 6B, 1, 19F, 23F, 6A, 18C, 5, 19A, 9V, 4, 7F, 3, 9N, 8.
• na globalnom nivou, pet najčešćih serotipova 14, 6B, 1, 19F, 23F čine 60% svih izolata IPB kod dece < 5 godina. Serotip 14 je odgovoran za 20-25% svih slučajeva IPB kod dece < 5 godina i najčešće se izoluje iz krvi i likvora, dok je serotip 6B na drugom mestu po učestalosti (14-18%) u svim regionima, izuzev Afrike. Serotip 3 je na prvom mestu po učestalosti u obolevanju IPB u populaciji odraslih i starijih osoba. U godinama posle uvđenja obavezne imunizacije u razvijenim zemljama je serotip 19A postao vodeći izazivač IPB.
• distribucija i prevalencija pojedinih serotipova se mogu razlikovati između pojedinih zemalja i regiona sveta, kao i između uzrasnih grupa
• najveća incidencija pneumokoknih bolesti je tokom zimskih meseci u sredinama sa umerenom klimom, a povezuje se i sa gustinom naseljenosti, hladnoćom, virusnim infekcijama itd.
• s′ obzirom da je Hib vakcina uvedena u većini zemalja, to je dovelo da izrazitog pada incidencije invazivnih bolesti izazvanih H. influenzae, te je pneumokok postao vodeći uzročnik meningitisa i sepse kod dece
• u zemljama u kojima je uvedena konjugovana pneumokokna vakcina došlo je do značajnog pada incidencije IPB (u SAD koja je još 2000. god. uvela PCV7, došlo je do redukcije incidencije IPB izazvanih vakcinalnim serotipovima za 94% i ukupne redukcije IPB za 75% kod dece mlađe od 5 godina)
• u zemlljama u kojima je uvedena rutinska imunizacija protiv pneumokoka, došlo je do smanjenja stepena kolonizacije vakcinalnim serotipovima, kao i do uspostavljanja kolektivnog imuniteta i smanjene transmisije pneumokoka na neimunizovane osobe
• vakcinacija je smanjila rizik i od zapaljenja srednjeg uha, koji je vodeći razlog prepisivanja antibiotika u Evropi
• prijavljena incidencija IPB u Evropi se kreće u rangu od 0,4 slučaja na 100 000 stanovnika do 20 slučajeva na 100 000 stanovnika, što umnogome zavisi i od vrste i kvaliteta nadzora nad IPB u pojedinim evropskim zemljama, koji se značajno razlikuje, te su i podaci vrlo heterogeni (posebno je značajna razlika u praksi uzorkovanja krvi za hemokulturu)
• većina manifestacija IPB se javljaju sporadično, a epidemije su opisane u zatvorenim kolektivima
• u nekim evropskim zemljama je došlo do porasta incidencije infekcija izazvanih penicilin rezistentnim S. pneumoniae (PRSP); pokazano je da vakcinacija dovodi i do smanjenja incidencije infekcija izazvanih PRSP
• ključni faktor u kontroli zaraznih bolesti je razvoj i jačanje sistema nadzora. Tradicionalni sistemi nadzora oslanjaju se na pasivno izveštavanje, koje služi uglavnom za praćenje kretanja obolevanja. Poslednjih godina aktuelan je sistem epidemiološkog nadzora, baziran na laboratorijskoj potvrdi bolesti.

Transmisija i faktori rizika

• pneumokok se prenosi između ljudi respiratornim kapima
• pneumokok prvenstveno kolonizuje gornje respiratorne puteve, već posle par meseci života (oko 6. meseca) i humani nazofarings se smatra jedinim rezervoarom za pneumokok
• inkubacioni period se procenjuje na oko 1 do 3 dana
• infektivni period nije tačno poznat, ali se se procenjuje da traje dok se pneumokok u značajnom broju ne eliminiše iz usta i nosa; od trenutka započinjanja tretmana antibioticima, pacijent ostaje kontagiozan manje od 24 sata
• asimptomatska nazofatingealna kolonizacija je česta i kreće se u rangu od 20-40% kod dece i 5-10% kod odraslih
• ishod kolonizacije zavisi od virulencije specifičnog serotipa i imuniteta domaćina, npr. serotipovi 1, 3 i 46 se retko nalaze u nazofaringsu, čak i u populaciji kod koje su česte IPB, dok se drugi serotipovi često nalaze kod kliconoša, ali retko dovode do IPB
• značajni faktori rizika za nastanak IPB su: starost (deca mlađa od 2 godine i stariji), dijabetes, pušenje, hronične plućne bolesti, alkoholizam, funkcionalna asplenija, leukemija, mutipli mijelom, HIV i druge imunodeficijencije
• pneumokok se iz nazofaringsa može direktno širiti ka srednjem uhu i sinusima, izazivajući gnojne infekcije. Infekcija konjunktive nastaje nakon direktnog kontakta ili preko respiratornih kapi.
• boravak u kolektivima povećava rizik od nastanka pneumokoknih infekcija
• s′ obzirom da su deca u visokom procentu kliconoše za pneumokok, često predstavljaju izvor infekcije za odrasle osobe; kod dece su česta neinvazivna pneumokokna oboljenja (ugl. otitis media), a takođe su često izloženi antibioticima, te se u ovoj uzrasnoj grupi selekcionišu i rezistentni klonovi pneumokoka, koji se prenose na druge članove kolektiva
• prema podacima ECDC - Reporting on 2011 surveillance data and 2012 epidemic intelligence data (preuzeti dokument), u 2011. godini je u 27 evropskih zemalja potvrđeno 20 260 slučajeva IPB. Prosečno je bilo 3.8 slučajeva IPB na 100 000 stanovnika. Najveći stepen IPB je zabeležen u nordijskim zemljama, i to u Danskoj (16,6 na 100 000), u Norveškoj (14,8 na 100 000), Finskoj (14,5 na 100 000) i Švedskoj (14,5 na 100 000). U Litvaniji je bio najmanji stepen (0,3 na 100 000), a potom u Holandiji.
• Najveći broj slučajeva je potvrđen kod dece mlađe od 5 godina (5.6 na 100 000) i kod starijih od 65 godina (10,3 na 100 000). Nešto češće su IPB prijavljene kod muškaraca nego kod žena (odnos muški pol : ženski pol je bio 1,2: 1)
• najniži stepen IPB je bio tokom letnjih meseci, povećavao se tokom jeseni, da bi postigao maksimum u decembru
• 23 zemlje EU/EEA su dostavile podatke o serotipovima (15 387 izolata); 10 najčešćih serotipova su bili: 7F, 19A, 3, 1, 22F, 8, 14, 12F, 6C i 4, koji su sačinjavali 61.5% svih tipiziranih izolata
• podatke o osetljivosti na antibiotike je dostavilo 18 zemalja. Zabeležen je najveći procenat neosetljivosti (intermedijarno osetljivi i rezistentni) na eritromicin - 25.4%, a potom na penicilin (18.4%). Visoki nivoi rezistencije na ove antibiotike su uočeni u Danskoj i Rumuniji. Značajan procenat sojeva rezistentnih na eritromicin, penicilin i cefotaksim je pripadao serotipu 19A (28.1%).

Seroepidemiologija IPB u Srbiji

• kod dece mlađe od 5 godina su najzastupljeniji serotipovi 19F, 14, 1 i 23F
• kod odraslih serotip 3 ubedljivo dominira, a za njim slede 14 i 19F
• registrovane su vakcine: PPSV23, PCV7, PCV10 i PCV13, ali nisu u kalendaru obavezne vakcinacije, već se preporučuje davanje rizičnim grupama pacijenata